Podaci faze III o novom kineskom oralnom lijeku za krunu u NEJM-u pokazuju da efikasnost nije inferiorna u odnosu na Paxlovid.

U ranim jutarnjim satima 29. decembra, NEJM je online objavio novu kliničku studiju faze III o novom kineskom koronavirusu VV116. Rezultati su pokazali da VV116 nije bio gori od Paxlovida (nematovir/ritonavir) u smislu trajanja kliničkog oporavka i da je imao manje neželjenih događaja.

Izvor slike：NEJM

Srednje vrijeme oporavka 4 dana, stopa neželjenih događaja 67,4%

VV116 je oralni nukleozidni lijek protiv novog koronavirusa (SARS-CoV-2) razvijen u saradnji s Junsitom i Wang Shan Wang Shuijem, a inhibitor je RdRp zajedno s remdesivirom kompanije Gilead, molnupiravirom kompanije Merck Sharp & Dohme i azelvudinom kompanije Real Biologics.

U 2021. godini, u Uzbekistanu je završeno kliničko ispitivanje faze II lijeka VV116. Rezultati studije pokazali su da grupa koja je primala VV116 može bolje poboljšati kliničke simptome i značajno smanjiti rizik od progresije u kritični oblik i smrt u poređenju sa kontrolnom grupom. Na osnovu pozitivnih rezultata ovog ispitivanja, VV116 je odobren u Uzbekistanu za liječenje pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom COVID-19 i postao je prvi novi oralni koronarni lijek odobren za prodaju u inostranstvu u Kini [1].

Ovo kliničko ispitivanje faze III[2] (NCT05341609), koje su vodili prof. Zhao Ren iz bolnice Shanghai Ruijin, prof. Gaoyuan iz bolnice Shanghai Renji i akademik Ning Guang iz bolnice Shanghai Ruijin, završeno je tokom epidemije uzrokovane varijantom Omicron (B.1.1.529) od marta do maja u Šangaju, s ciljem procjene efikasnosti i sigurnosti VV116 u odnosu na Paxlovid za rano liječenje pacijenata s blagim do umjerenim COVID-19. Cilj je bio procijeniti efikasnost i sigurnost VV116 u odnosu na Paxlovid za rano liječenje pacijenata s blagim do umjerenim COVID-19.

Izvor slike: Referenca 2

Multicentrično, zaslijepljeno od strane posmatrača, randomizirano, kontrolirano ispitivanje na 822 odrasla pacijenta oboljela od Covid-19 s visokim rizikom od progresije i blagim do umjerenim simptomima provedeno je između 4. aprila i 2. maja 2022. godine kako bi se procijenila podobnost učesnika iz sedam bolnica u Šangaju, Kina. Na kraju je 771 učesnik primio ili VV116 (384, 600 mg svakih 12 sati prvog dana i 300 mg svakih 12 sati od 2. do 5. dana) ili Paxovid (387, 300 mg nimatuvira + 100 mg ritonavira svakih 12 sati tokom 5 dana) kao oralni lijek.

Rezultati ove kliničke studije pokazali su da je rano liječenje blage do umjerene bolesti COVID-19 s VV116 ispunilo primarni cilj (vrijeme do održivog kliničkog oporavka) predviđen kliničkim protokolom: medijan vremena do kliničkog oporavka bio je 4 dana u VV116 grupi i 5 dana u Paxlovid grupi (omjer rizika, 1,17; 95% CI, 1,02 do 1,36; donja granica >0,8).

Održavanje vremena kliničkog oporavka

Primarni i sekundarni kriteriji efikasnosti (sveobuhvatna analiza populacije)

Izvor slike: Referenca 2

Što se tiče sigurnosti, učesnici koji su primali VV116 prijavili su manje neželjenih događaja (67,4%) u odnosu na one koji su primali Paxlovid (77,3%) tokom 28-dnevnog praćenja, a incidencija neželjenih događaja stepena 3/4 bila je niža za VV116 (2,6%) nego za Paxlovid (5,7%).

Neželjeni događaji (sigurne osobe)

Izvor slike: Referenca 2

Kontroverze i pitanja

Dana 23. maja 2022. godine, Juniper je objavio da je klinička studija faze III za registraciju VV116 u odnosu na PAXLOVID za rano liječenje blagog do umjerenog COVID-19 (NCT05341609) ispunila svoj primarni cilj studije.

Izvor slike: Referenca 1

U vrijeme kada detalji ispitivanja nisu bili poznati, kontroverza oko studije faze III bila je dvostruka: prvo, radilo se o jednostruko slijepoj studiji i, u nedostatku placebo kontrole, postojala je bojazan da će biti teško potpuno objektivno procijeniti lijek; drugo, postojala su pitanja o kliničkim krajnjim točkama.

Klinički kriteriji za uključivanje u studiju za Juniper su (i) pozitivni rezultati novog testa na korona virus, (ii) jedan ili više blagih ili umjerenih simptoma COVID-19 i (iii) pacijenti s visokim rizikom od teškog oblika COVID-19, uključujući smrt. Međutim, jedini primarni klinički kriterij je „vrijeme do održivog kliničkog oporavka“.

Neposredno prije objave, 14. maja, Juniper je revidirao kliničke krajnje tačke uklanjanjem jedne od primarnih kliničkih krajnjih tačaka, „udio konverzija u tešku bolest ili smrt“ [3].

Izvor slike: Referenca 1

Ove dvije glavne sporne tačke su takođe posebno obrađene u objavljenoj studiji.

Zbog iznenadne pojave Omicrona, proizvodnja placebo tableta za Paxlovid nije bila završena prije početka ispitivanja i stoga istraživači nisu bili u mogućnosti provesti ovo ispitivanje koristeći dvostruko slijepi, dvostruko simulirani dizajn. Što se tiče jednostruko slijepog aspekta kliničkog ispitivanja, Juniper je rekao da je protokol proveden nakon komunikacije s regulatornim tijelima i da jednostruko slijepi dizajn znači da ni istraživač (uključujući evaluatora krajnje tačke studije) ni sponzor neće znati specifičnu terapijsku alokaciju lijeka dok se konačna baza podataka ne zaključa na kraju studije.

Do trenutka konačne analize, nijedan od učesnika u ispitivanju nije doživio smrtni slučaj ili progresiju u teški Covid-19 događaj, tako da se ne mogu izvući zaključci o efikasnosti VV116 u sprečavanju progresije u teški ili kritični Covid-19 ili smrt. Podaci su pokazali da je procijenjeno srednje vrijeme od randomizacije do održive regresije ciljnih simptoma povezanih s Covid-19 bilo 7 dana (95% CI, 7 do 8) u obje grupe (omjer rizika, 1,06; 95% CI, 0,91 do 1,22) [2]. Nije teško objasniti zašto je primarni cilj 'stopa konverzije u tešku bolest ili smrt', koji je prvobitno postavljen prije kraja ispitivanja, uklonjen.

Dana 18. maja 2022. godine, časopis Emerging Microbes & Infections objavio je rezultate prvog kliničkog ispitivanja VV116 kod pacijenata zaraženih Omicron varijantom [4], otvorene, prospektivne kohortne studije sa 136 potvrđenih hospitalizovanih pacijenata.

Podaci iz studije pokazali su da su pacijenti s Omicron infekcijom koji su koristili VV116 u roku od 5 dana od prvog pozitivnog testa na nukleinske kiseline imali vrijeme do regresije nukleinskih kiselina od 8,56 dana, što je manje od 11,13 dana u kontrolnoj grupi. Primjena VV116 kod simptomatskih pacijenata u vremenskom okviru ove studije (2-10 dana od prvog pozitivnog testa na nukleinske kiseline) smanjila je vrijeme do regresije nukleinskih kiselina kod svih pacijenata. Što se tiče sigurnosti lijeka, u grupi koja je primala VV116 nisu uočeni ozbiljni neželjeni efekti.

Izvor slike: Referenca 4

U toku su tri klinička ispitivanja VV116, od kojih su dva studije faze III za blagi do umjereni COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Drugo ispitivanje za umjereni do teški COVID-19 je međunarodna multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa klinička studija faze III (NCT05279235) za procjenu efikasnosti i sigurnosti VV116 u poređenju sa standardnim tretmanom. Prema najavi Junipera, prvi pacijent je uključen i primio je dozu u martu 2022. godine.

Izvor slike: clinicaltrials.gov

Reference：

[1]Junshi Biotech: Objava o glavnoj završnoj tački registrovane kliničke studije faze III poređenja VV116 sa PAXLOVID-om za rano liječenje blagog do umjerenog COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Jingwen Zhenmingang, Jiai Gamingang Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Profil infekcija omikronom i status vakcinacije među 1881 primaocem transplantacije jetre: multicentrična retrospektivna kohorta. Emerging Microbes & Infections 11:1, stranice 2636-2644.