Podaci faze III o novom kineskom oralnom krunskom lijeku u NEJM-u pokazuju efikasnost koja nije inferiorna od Paxlovida

U ranim satima 29. decembra, NEJM je na internetu objavio novu kliničku studiju III faze novog kineskog koronavirusa VV116. Rezultati su pokazali da VV116 nije bio ništa lošiji od Paxlovida (nematovir/ritonavir) u smislu trajanja kliničkog oporavka i imao je manje neželjenih događaja.

Izvor slike: NEJM

Srednje vrijeme oporavka 4 dana, stopa neželjenih događaja 67,4%

VV116 je oralni nukleozidni lijek protiv novog koronavirusa (SARS-CoV-2) razvijen u suradnji s Junsitom i Wang Shan Wang Shuijem, a inhibitor je RdRp zajedno sa Gileadovim remdesivirom, Merck Sharp & Dohmeovim molnupiravirom i azelvudinom Real Biologics.

U Uzbekistanu je 2021. godine završeno kliničko ispitivanje faze II VV116. Rezultati studije su pokazali da grupa VV116 može bolje poboljšati kliničke simptome i značajno smanjiti rizik od progresije u kritični oblik i smrti u odnosu na kontrolnu grupu. Na osnovu pozitivnih rezultata ovog ispitivanja, VV116 je odobren u Uzbekistanu za liječenje pacijenata sa umjerenom do teškom COVID-19, i postao je prvi novi oralni koronarni lijek odobren za prodaju u Kini u inostranstvu [1].

Ovo kliničko ispitivanje faze III[2] (NCT05341609), koje su vodili prof. Zhao Ren iz bolnice u Šangaju Ruijin, prof. B.1.1.529) od marta do maja godine Šangaj, s ciljem procjene efikasnosti i sigurnosti VV116 u odnosu na Paxlovid za rano liječenje pacijenata sa blagim do umjerenim COVID-19. Cilj je bio procijeniti efikasnost i sigurnost VV116 u odnosu na Paxlovid za rano liječenje pacijenata s blagim do umjerenim COVID-19.

Izvor slike: Referenca 2

Multicentrično, zaslijepljeno posmatračem, randomizirano, kontrolirano ispitivanje na 822 odrasla pacijenta Covid-19 s visokim rizikom od progresije i s blagim do umjerenim simptomima provedeno je između 4. aprila i 2. maja 2022. kako bi se procijenilo podobnost učesnika iz sedam bolnica u Šangaju, Kina. Konačno, 771 učesnik je primio ili VV116 (384, 600 mg svakih 12 sati prvog dana i 300 mg svakih 12 sati 2-5 dana) ili Paxovid (387, 300 mg nimatuvira + 100 mg ritonavira svakih 12 sati tokom 5 dana) kao oralni lijekovi.

Rezultati ove kliničke studije pokazali su da je rano liječenje VV116 za blagi do umjereni COVID-19 ispunilo primarni cilj (vrijeme do trajnog kliničkog oporavka) predviđenu kliničkim protokolom: medijan vremena do kliničkog oporavka bio je 4 dana u grupi VV116 i 5 dana dana u grupi Paxlovid (omjer opasnosti, 1,17; 95% CI, 1,02 do 1,36; niži granica >0,8).

Održavanje vremena kliničkog oporavka

Primarni i sekundarni krajnji ciljevi efikasnosti (sveobuhvatna analiza populacije)

Izvor slike: Referenca 2

Što se tiče sigurnosti, učesnici koji su primali VV116 prijavili su manje neželjenih događaja (67,4%) od onih koji su primali Paxlovid (77,3%) tokom 28-dnevnog praćenja, a incidencija nuspojava 3/4 stepena bila je niža za VV116 (2,6%) ) nego za Paxlovid (5,7%).

Neželjeni događaji (sigurni ljudi)

Izvor slike: Referenca 2

Kontroverze i pitanja

Juniper je 23. maja 2022. otkrio da je klinička studija registracije faze III VV116 u odnosu na PAXLOVID za rano liječenje blagog do umjerenog COVID-19 (NCT05341609) ispunila svoju primarnu krajnju tačku studije.

Izvor slike: Referenca 1

U vrijeme kada su nedostajali detalji ispitivanja, kontroverze oko studije faze III bile su dvostruke: prvo, to je bila jednoslijepa studija i, u nedostatku placebo kontrole, strahovalo se da će biti teško suditi lijek potpuno objektivno; drugo, bilo je pitanja o kliničkim krajnjim tačkama.

Klinički kriteriji uključivanja za Juniper su (i) pozitivni rezultati za novi test krune, (ii) jedan ili više blagih ili umjerenih simptoma COVID-19 i (iii) pacijenti s visokim rizikom od teškog COVID-19, uključujući smrt. Međutim, jedina primarna klinička krajnja tačka je „vrijeme do trajnog kliničkog oporavka“.

Neposredno prije objave, 14. maja, Juniper je revidirao kliničke krajnje tačke uklanjanjem jedne od kliničkih primarnih krajnjih tačaka, „proporcija konverzija u ozbiljnu bolest ili smrt“ [3].

Izvor slike: Referenca 1

Ove dvije glavne tačke sporenja su također posebno obrađene u objavljenoj studiji.

Zbog iznenadnog izbijanja lijeka Omicron, proizvodnja placebo tableta za Paxlovid nije bila završena prije početka ispitivanja i stoga istraživači nisu bili u mogućnosti provesti ovo ispitivanje koristeći dvostruko slijepi, dvostruko lažni dizajn. Što se tiče pojedinačnog slijepog aspekta kliničkog ispitivanja, Juniper je rekao da je protokol proveden nakon komunikacije s regulatornim tijelima i da jednostruko slijepi dizajn znači da ni istraživač (uključujući evaluatora krajnje tačke studije) niti sponzor neće znati alokaciju specifičnog terapijskog lijeka dok se konačna baza podataka ne zaključa na kraju studije.

Do trenutka konačne analize, nijedan od učesnika u ispitivanju nije doživio smrt ili progresiju do teškog Covid-19 događaja, tako da se ne mogu izvući zaključci o efikasnosti VV116 u sprječavanju progresije do teškog ili kritičnog Covid-19. ili smrt. Podaci pokazuju da je procijenjeno srednje vrijeme od randomizacije do trajne regresije ciljnih simptoma povezanih s Covid-19 bilo 7 dana (95% CI, 7 do 8) u obje grupe (omjer opasnosti, 1,06; 95% CI, 0,91 do 1,22) [2]. Nije teško objasniti zašto je uklonjena primarna krajnja tačka 'stopa konverzije u tešku bolest ili smrt', koja je prvobitno bila postavljena prije kraja suđenja.

Dana 18. maja 2022., časopis Emerging Microbes & Infections objavio je rezultate prvog kliničkog ispitivanja VV116 kod pacijenata zaraženih varijantom Omicron [4], otvorene, prospektivne kohortne studije sa 136 potvrđenih pacijenata.

Podaci iz studije su pokazali da su pacijenti sa infekcijom Omicron-om koji su koristili VV116 unutar 5 dana od svog prvog pozitivnog testa nukleinske kiseline imali vrijeme do regresije nukleinske kiseline od 8,56 dana, manje od 11,13 dana u kontrolnoj grupi. Primjena VV116 kod simptomatskih pacijenata u vremenskom okviru ove studije (2-10 dana prvog pozitivnog testa nukleinske kiseline) smanjila je vrijeme do regresije nukleinske kiseline kod svih pacijenata. Što se tiče sigurnosti lijekova, nisu uočeni ozbiljni neželjeni efekti u grupi koja je primala VV116.

Izvor slike: Referenca 4

U toku su tri klinička ispitivanja na VV116, od kojih su dvije studije faze III o blagom do umjerenom COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Drugo ispitivanje umjerenog do teškog COVID-19 je međunarodna multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa klinička studija faze III (NCT05279235) za procjenu efikasnosti i sigurnosti VV116 u poređenju sa standardnim tretmanom. Prema najavi Junipera, prvi pacijent je upisan i doziran u martu 2022. godine.

Izvor slike:clinicaltrials.gov

Reference:

[1]Junshi Biotech: Najava o glavnoj krajnjoj točki registrovane kliničke studije faze III VV116 u odnosu na PAXLOVID za rano liječenje blagog do umjerenog COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Profil infekcije omikronom i status vakcinacije među 1881 primaocem transplantacije jetre: multicentrična retrospektivna kohorta. Emerging Microbes & Infections 11:1, stranice 2636-2644.