中文网站 
Nedavno je JAMA Oncology (IF 33.012) objavio važan rezultat istraživanja [1] tima prof. Cai Guo-ringa iz bolnice za rak Univerziteta Fudan i prof. Wang Jinga iz bolnice Renji na medicinskom fakultetu Univerziteta Jiao Tong u Šangaju, u saradnja sa KUNYUAN BIOLOGY: „Rano otkrivanje molekularne rezidualne bolesti i stratifikacija rizika za stadijum od I do III kolorektalnog karcinoma putem metilacije DNK tumora i stratifikacije rizika)“.Ova studija je prva multicentrična studija u svijetu koja primjenjuje tehnologiju multigenske metilacije ctDNA u krvi zasnovanu na PCR-u za predviđanje recidiva kolorektalnog karcinoma i praćenje recidiva, pružajući isplativiji tehnički put i rješenje u poređenju sa postojećim metodama tehnologije detekcije MRD, što se i očekuje. uvelike poboljšati kliničku upotrebu predviđanja i praćenja recidiva kolorektalnog karcinoma i značajno poboljšati preživljavanje pacijenata i kvalitet života.Studija je također visoko ocijenjena od strane časopisa i njegovih urednika i navedena je kao ključna preporuka u ovom broju, a profesor Juan Ruiz-Bañobre iz Španije i profesor Ajay Goel iz Sjedinjenih Država pozvani su da je pregledaju.Studiju je također izvijestio GenomeWeb, vodeći biomedicinski medij u Sjedinjenim Državama.
Kolorektalni karcinom (CRC) je čest maligni tumor gastrointestinalnog trakta u Kini.Podaci Međunarodne agencije za istraživanje raka (IARC) za 2020. pokazuju da 555.000 novih slučajeva u Kini čini oko 1/3 svijeta, pri čemu je stopa incidencije skočila na drugo mjesto uobičajenih karcinoma u Kini;286.000 smrtnih slučajeva čini oko 1/3 svijeta, što je peti najčešći uzrok smrti od raka u Kini.Peti uzrok smrti u Kini.Važno je napomenuti da među dijagnostikovanim pacijentima TNM stadijuma I, II, III i IV iznosi 18,6%, 42,5%, 30,7% i 8,2% respektivno.Više od 80% oboljelih je u srednjoj i kasnoj fazi, a 44% njih ima simultane ili heterohronične udaljene metastaze u jetri i pluća, koje ozbiljno utiču na period preživljavanja, ugrožavaju zdravlje naših štićenika i uzrokuju teške socijalne i ekonomske teret.Prema statistici Nacionalnog centra za rak, prosječno godišnje povećanje troškova liječenja kolorektalnog karcinoma u Kini iznosi oko 6,9% do 9,2%, a lični zdravstveni troškovi pacijenata u roku od godinu dana od postavljanja dijagnoze mogu uzeti 60% ukupnog iznosa. porodični prihodi.Bolesnici od raka pate od ove bolesti i takođe su pod velikim ekonomskim pritiskom [2].
Devedeset posto lezija kolorektalnog karcinoma može se ukloniti kirurški, a što se tumor ranije otkrije, to je veća stopa petogodišnjeg preživljavanja nakon radikalne kirurške resekcije, ali ukupna stopa recidiva nakon radikalne resekcije je i dalje oko 30%.Petogodišnje stope preživljavanja kolorektalnog karcinoma u kineskoj populaciji su 90,1%, 72,6%, 53,8% i 10,4% za stadijume I, II, III i IV, respektivno.
Minimalna rezidualna bolest (MRD) je glavni uzrok recidiva tumora nakon radikalnog liječenja.Poslednjih godina, tehnologija detekcije MRD za solidne tumore je brzo napredovala, a nekoliko teških opservacijskih i interventnih studija potvrdilo je da postoperativni MRD status može ukazivati na rizik od postoperativnog ponovnog pojavljivanja kolorektalnog karcinoma.ctDNK testiranje ima prednosti što je neinvazivno, jednostavno, brzo, sa velikom dostupnošću uzorka i prevazilaženjem heterogenosti tumora.
Smjernice američkog NCCN-a za rak debelog crijeva i kineske CSCO smjernice za kolorektalni karcinom navode da za određivanje postoperativnog rizika od recidiva i odabir adjuvantne kemoterapije kod raka debelog crijeva, ctDNA testiranje može pružiti prognostičke i prediktivne informacije koje će pomoći u donošenju odluka o adjuvantnom liječenju za pacijente sa stadijumom II. ili III rak debelog crijeva.Međutim, većina postojećih studija fokusira se na mutacije ctDNA zasnovane na tehnologiji sekvenciranja visoke propusnosti (NGS), koja ima složen proces, dugo vrijeme i visoku cijenu [3], uz blagi nedostatak generalizacije i nisku prevalenciju među pacijentima s rakom.
U slučaju pacijenata sa kolorektalnim karcinomom stadijuma III, dinamičko praćenje ctDNK zasnovano na NGS-u košta do 10.000 dolara za jednu posetu i zahteva period čekanja do dve nedelje.Uz test multigenske metilacije u ovoj studiji, ColonAiQ®, pacijenti mogu imati dinamičko praćenje ctDNK uz desetinu cijene i dobiti izvještaj za samo dva dana.
Prema 560.000 novih slučajeva kolorektalnog karcinoma u Kini svake godine, klinički pacijenti uglavnom sa stadijumom II-III kolorektalnog karcinoma (proporcija je oko 70%) imaju hitniju potražnju za dinamičkim praćenjem, od tržišne veličine MRD dinamičkog praćenja kolorektalni karcinom dostiže milione ljudi svake godine.
Vidi se da rezultati istraživanja imaju značajan naučni i praktični značaj.Kroz velike prospektivne kliničke studije, potvrđeno je da se tehnologija multigenske metilacije ctDNA u krvi bazirana na PCR-u može koristiti za predviđanje recidiva kolorektalnog karcinoma i praćenje recidiva uz osjetljivost, pravovremenost i ekonomičnost, što bolje omogućava preciznoj medicini da koristi većem broju pacijenata s rakom. .Studija se zasniva na ColonAiQ®, testu metilacije sa više gena za kolorektalni karcinom koji je razvio KUNY, čija je klinička vrijednost primjene u ranom skriningu i dijagnozi potvrđena centralnom kliničkom studijom.
Gastroenterology (IF33.88), vodeći međunarodni časopis u oblasti gastrointestinalnih bolesti u 2021., objavio je rezultate multicentričnog istraživanja bolnice Zhongshan na Univerzitetu Fudan, Bolnice za rak Univerziteta Fudan i drugih autoritativnih medicinskih institucija u saradnji sa KUNYAN Biological, što je potvrdilo odlične performanse ColonAiQ® ChangAiQ® u ranom skriningu i ranoj dijagnozi kolorektalnog karcinoma, a na početku je istražio i potencijalnu primjenu u praćenju prognoze kolorektalnog karcinoma.
Da bi dodatno potvrdio kliničku primjenu ctDNA metilacije u stratifikaciji rizika, vođenju odluka o liječenju i ranom praćenju recidiva kolorektalnog karcinoma stadija I-III, istraživački tim je uključio 299 pacijenata sa kolorektalnim karcinomom stadija I-III koji su bili podvrgnuti radikalnoj operaciji i sakupili uzorke krvi u svaka tačka praćenja (u razmaku od tri mjeseca) unutar jedne sedmice prije operacije, mjesec dana nakon operacije i u postoperativnoj adjuvantnoj terapiji za dinamičko testiranje ctDNK krvi.
Prvo, otkriveno je da ctDNA testiranje može predvidjeti rizik od recidiva kod pacijenata s kolorektalnim karcinomom u ranoj fazi, i preoperativno i rano postoperativno.Preoperativni pacijenti pozitivni na ctDNA imali su veću vjerovatnoću postoperativnog recidiva od preoperativnih ctDNA negativnih pacijenata (22,0% > 4,7%).Rano postoperativno testiranje ctDNK i dalje je predviđalo rizik od recidiva: mjesec dana nakon radikalne resekcije, ctDNA pozitivni pacijenti su imali 17,5 puta veću vjerovatnoću da će se recidiviti od negativnih pacijenata;tim je takođe otkrio da kombinovano testiranje ctDNA i CEA blago poboljšava performanse u otkrivanju recidiva (AUC=0,849), ali razlika nije bila značajna u poređenju sa samo testiranjem ctDNA (AUC=0,839). Razlika nije bila značajna u poređenju sa samo ctDNA (AUC= 0,839).
Klinički stadij u kombinaciji s faktorima rizika trenutno je glavna osnova za stratifikaciju rizika pacijenata oboljelih od raka, a u trenutnoj paradigmi, veliki broj pacijenata se još uvijek ponavlja [4], a postoji hitna potreba za boljim alatima za stratifikaciju kao što su pretjerano liječenje i nedovoljno lečeni koegzistiraju u klinici.Na osnovu toga, tim je klasifikovao pacijente sa kolorektalnim karcinomom III stadijuma u različite podgrupe na osnovu kliničke procene rizika od recidiva (visok rizik (T4/N2) i nizak rizik (T1-3N1)) i perioda adjuvantne terapije (3/6 meseci).Analiza je otkrila da su pacijenti u visokorizičnoj podgrupi pacijenata pozitivnih na ctDNA imali nižu stopu recidiva ako su primali šestomjesečnu adjuvantnu terapiju;u niskorizičnoj podgrupi pacijenata pozitivnih na ctDNA, nije bilo značajne razlike između ciklusa adjuvantne terapije i ishoda pacijenata;dok su ctDNA negativni pacijenti imali značajno bolju prognozu od ctDNA pozitivnih pacijenata i duži postoperativni period bez recidiva (RFS);stadijum I i niskorizični kolorektalni karcinom stadijuma II Svi ctDNA negativni pacijenti nisu imali recidiv u roku od dve godine;stoga se očekuje da će integracija ctDNK sa kliničkim karakteristikama dodatno optimizirati stratifikaciju rizika i bolje predvidjeti recidiv.
Slika 1. Analiza ctDNA plazme na POM1 za rano otkrivanje recidiva kolorektalnog karcinoma
Daljnji rezultati dinamičkog testiranja ctDNK pokazali su da je rizik od recidiva bio značajno veći kod pacijenata s pozitivnim dinamičkim ctDNK testom nego kod pacijenata s negativnim ctDNK tokom faze praćenja recidiva bolesti nakon definitivnog liječenja (nakon radikalne operacije + adjuvantna terapija) (slika 3ACD), i da ctDNK može ukazivati na recidiv tumora i do 20 mjeseci ranije od snimanja (slika 3B), nudeći mogućnost ranog otkrivanja recidiva bolesti i pravovremene intervencije.
Slika 2. Analiza ctDNK zasnovana na longitudinalnoj kohorti za otkrivanje recidiva kolorektalnog karcinoma
“Veliki broj translacionih medicinskih studija o kolorektalnom karcinomu predvodi ovu disciplinu, posebno MRD testiranje zasnovano na ctDNA pokazuje veliki potencijal za poboljšanje postoperativnog upravljanja pacijenata s kolorektalnim karcinomom omogućavajući stratifikaciju rizika od recidiva, vođenje odluka o liječenju i rano praćenje recidiva.
Prednost odabira DNK metilacije kao novog MRD markera u odnosu na detekciju mutacija je u tome što ne zahtijeva skrining tumorskog tkiva sekvencioniranjem cijelog genoma, direktno se koristi za testiranje krvi i izbjegava lažno pozitivne rezultate zbog otkrivanja somatskih mutacija koje potiču od normalnih. tkiva, benigne bolesti i klonska hematopoeza.
Ova studija i druge povezane studije potvrđuju da je MRD testiranje zasnovano na ctDNA najvažniji nezavisni faktor rizika za recidiv kolorektalnog karcinoma stadija I-III i može se koristiti kao pomoć pri donošenju odluka o liječenju, uključujući "eskalaciju" i "smanjenje" adjuvantne terapije. MRD je najvažniji nezavisni faktor rizika za recidiv nakon operacije kolorektalnog karcinoma stadijuma I-III.
Oblast MRD se brzo razvija sa brojnim inovativnim, visoko osetljivim i specifičnim testovima zasnovanim na epigenetici (metilacija DNK i fragmentomika) i genomici (ultra-duboko ciljano sekvenciranje ili sekvenciranje celog genoma).Očekujemo da ColonAiQ® nastavi sa organizacijom velikih kliničkih studija i može postati novi pokazatelj MRD testiranja koji kombinuje pristupačnost, visoke performanse i pristupačnost i može se široko koristiti u rutinskoj kliničkoj praksi.”
Reference
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Rano otkrivanje molekularne rezidualne bolesti i stratifikacije rizika za stadijum od I do III kolorektalnog karcinoma putem cirkulirajuće tumorske DNK metilacije.JAMA Oncol.2023 20. apr.
[2] „Teret bolesti kolorektalnog karcinoma u kineskoj populaciji: da li se promijenio posljednjih godina?, Kineski časopis za epidemiologiju, Vol.41, br. 10, oktobar 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al.Ciljano sekvenciranje cirkulirajuće tumorske DNK sljedeće generacije za praćenje minimalne rezidualne bolesti kod lokaliziranog raka debelog crijeva.Ann Oncol.1. novembar 2019; 30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Rafiniranje adjuvantne terapije za nemetastatski rak debelog crijeva, novi standardi i perspektive.Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Vrijeme objave: Apr-28-2023